【导读】近日，中国医学科学院药物研究所“天然药物活性物质与功能国家重点实验室”再帕尔·阿不力孜科研团队在质谱分子成像技术及其在食管癌代谢研究领域取得的创新成果，分别在Adv Sci、P Natl Acad Sci USA和Anal Chem等国际权威期刊发表。在第十七届中国国际科学仪器及实验室装备展中，该团队自主研发的空气动力辅助离子化质谱成像装置，荣获中国仪器仪表行业协会评选的“自主创新金奖”。

    针对生物组织中代谢物种类多样、理化性质各异、含量差异大等特点，研究团队改进了AFAI技术的气流传输系统和优化喷雾溶剂组成，与高分辨质谱联用，并且自主研发了具有集成数据处理和信息挖掘功能的质谱成像软件系统（Mass Imager），建立了生物组织中代谢物免标记、高灵敏、高覆盖的成像分析与功能识别的AFADESI-MSI新方法，使其检测灵敏度提高至pg级水平、含量动态范围跨越3个数量级，覆盖十多个种类、1500余个代谢物；比较完整地检测出同一代谢通路中大多数功能代谢物，并精确表征与识别其在组织亚区域的分布特征（图1）（Advanced Science, 2018, 5,1800250；Anal. Chem. Acta, 2018, 1015: 50-57）。此外，采用人工神经网络算法，以内源性代谢物为天然内标，建立了虚拟校正定量质谱成像分析新方法，解决了生物组织中难以添加内标化合物的技术难题，实现了整体动物体内药物的准确定量成像分析（Anal. Chem., 2019, 91 （4）: 2838-2846）。

图1. 大鼠脑组织切片中代表性功能代谢物的质谱成像图

    肿瘤细胞通过代谢重编程以适应其恶性增殖，是其区别于正常细胞的重要特征，因此肿瘤代谢的深入表征能够为研究其发病机制以及发现潜在诊疗靶点提供新的契机。该团队建立了基于AFADESI-MSI技术的空间分辨代谢组学方法，并提出了“下游代谢物关联上游代谢酶”的肿瘤代谢表征策略，深入分析代谢通路，结合免疫组化验证，发现相关代谢通路及其代谢酶（如:PYCR2、FASN、GLS、HD、ODC和UPase1等）在食管癌组织中发生了紊乱，其中PYCR2和UPase1是首次被发现在食管癌中异常表达；图2为谷氨酰胺代谢的表征结果。上述结果为研究食管癌的发病机制提供了代谢水平的分子依据，并为食管癌的诊疗干预提供了新的潜在靶点（PNAS, 2019, 116（1）: 52-57）。

图2. 原位可视化表征谷氨酰胺代谢通路中关键代谢物及代谢酶的结果

    上述研究成果在生物组织中低含量代谢物的质谱成像检测、质谱成像海量数据可视化处理和质谱成像定量分析等关键技术方面取得了突破进展；拓展了质谱成像技术，使其成为一种高通量的分子定位与功能识别的分子组织学研究工具。此外，基于质谱成像技术的原位代谢组学能够更全面、高通量地表征肿瘤的微区域代谢变化，发现其潜在功能，为肿瘤代谢机制的研究提供新的思路和新的视角。

    上述研究成果由再帕尔研究员领导的科研团队完成，贺玖明副研究员、博士生孙成龙、宋肖炜和硕士生黄罗娇等分别作为相关论文的第一或共同第一作者，或共同通讯作者做出重要贡献，具体见论文署名。上述研究工作也得到了清华大学王晓浩教授、唐飞副教授课题组，中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授、詹启敏院士及宋咏梅教授课题组、河南林县食管癌医院焦广根教授以及科迈恩（北京）科技有限公司和维科托（北京）科技有限公司等合作单位和人员的大力帮助；获得了国家自然科学基金重点及面上项目（21335007；81373370；81773678）、国家重大科学仪器设备开发专项（2016YFF0100304）和中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2016-I2M-1-009）的资助。

来源：中国医学科学院&北京协和医学院 【医学与健康科技创新工程进展快报 第50期】